PD-1携手CAR-T疗法！强强联合能否打破实体瘤治疗困局？
作者：上海细胞治疗集团
来源：上海细胞治疗工程技术研究中心
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免疫治疗组作为做新一代的癌症治疗技术，在如今的临床治疗中已经发挥了巨大的作用：
作为免疫治疗的排头兵，PD-1/PD-L1抑制剂目前已经在多种实体肿瘤治疗中获批，并且依旧在不地开拓疆土；
在血液肿瘤治疗中发挥了巨大作用的CAR-T细胞疗法，其治疗晚期复发难治的血液肿瘤患者4年的生存率也超过4成，可以说治疗效果十分显著。
如果将这两种疗法结合在一起，是否可以更好地提高治疗效果，帮助我们对抗实体肿瘤呢？
就让我们一起来了解下肿瘤治疗黑科技——利用CAR-T细胞自分泌PD-1抗体治疗实体瘤。
免疫治疗的两大里程碑
免疫检查点抑制剂与CAR-T
免疫治疗发展至今诞生了两大里程碑式的突破——以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（CPB）类抗体药物，和以CD 19-CAR T为代表的细胞类药物。
免疫检查点抑制剂（CPB）
2018年的诺贝尔生理学和医学奖被颁发给了美国免疫学家 James P. Alison 和日本免疫学家 Tasuku Honjo，以表彰他们在肿瘤的免疫研究领域所作的贡献，而基于他们研究理论所诞生的药物，正是免疫检查点抑制剂。
James P. Alison 与 Tasuku Honjo 分别发现了CTLA4 与 PD-1分子对免疫反应的抑制机制
免疫检查点（Immune cheekponit）是免疫系统中起抑制作用的调节分子，它在机体维持自身耐受，防止自身免疫反应，控制免疫应答时间、强度使组织损伤最小化等过程中发挥着重要作用。而在肿瘤的发展中，免疫检查点也是造成肿瘤免疫逃逸的原因之一。
免疫检查点抑制剂可以与免疫检查点分子特异性结合，使以T细胞为代表的免疫细胞重新恢复免疫功能。截至目前，全球获批上市的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已达10款，其中包括美国的六款，与国产4款。
CAR-T细胞治疗
CAR-T细胞疗法是通过基因转导使患者T细胞表面能够表达嵌合抗原受体CAR，将这些表达有CAR的T细胞回输到患者体内，可以特异识别并杀伤肿瘤细胞。
上图为我们展示了T细胞TCR与CAR对靶细胞识别的区别：TCR（T Cell Receptor ）是T细胞表面受体，可以识别靶细胞通过MHC分子提呈的抗原，从而激活T细胞对靶细胞的免疫，但这条激活途径也会受到靶细胞表面MHC分子的限制；CAR（Chimeric Antigen Receptor）即嵌合抗原受体，是经人工设计、转导并表达的表面受体，CAR一般由抗原结合区、铰链区、跨膜区和激活区组成，它可以突破MHC对T细胞的限制，直接识别特定的抗原并杀伤靶细胞。
目前，CAR-T在血液部分肿瘤治疗中取得了极大的进展，目前全球范围已上市的3款CAR-T细胞产品所对应的适应症都是血液型肿瘤。
图片为18年公布的CAR-T在血液肿瘤治疗中患者的响应率，而根据最新的研究数据，CAR-T用于部分血液肿瘤治疗的响应率已经接近100%，但免疫相关副反应以及治疗后的复发仍是其所面临的主要问题；此外，尽管CAR-T在实体肿瘤治疗中取得了一些进展，真正突破仍面临重重挑战，包括实体瘤表面用于特异性识别抗原的缺乏与肿瘤微环境的抑制——因此我们需要一种新的治疗技术来帮助我们更好地对抗实体肿瘤。
自表达PD-1抗体CAR-T细胞
治疗实体肿瘤的探索
针对于以上免疫治疗过程所遇到的挑战，上海细胞治疗集团展开了对“CAR-T + 免疫检查点阻断”治疗的探索。
自表达PD-1抗体CAR-T细胞（aPD1-CAR T）是通过基因工程改造T淋巴细胞，使其在表达特定嵌合抗原受体（CAR）识别肿瘤细胞的同时，可以自分泌PD-1抗体，从而突破实体肿瘤免疫微环境的限制，激发外源性CAR-T与内源性肿瘤侵润T细胞的双重抗瘤机制，起到协同杀伤肿瘤的作用。
根据对自表达PD-1抗体CAR-T细胞治疗实体瘤患者的跟踪随访：那些经治疗获得客观缓解的患者，有60%的机率获得40月以上的生存期；而那些治疗后病情稳定的患者，则有40%几率获得40月以上生存期。
而在治疗安全性方面，接受回输后总副反应发生率仅为28.7%，主要集中在1、2级，3及以上副反应发生率仅为3.7%。
PD1-MSLN-CAR T 细胞治疗晚期实体肿瘤
在上海市第十人民医院肿瘤科发起的一组多线标准治疗失败的MSLN阳性的复发/难治性实体瘤患者临床试验中：2例患者获得部分缓解（PR），4例患者病情稳定（SD），在两名直肠癌患者中，控制率达到了100%。
利用CAR-T细胞较强的靶向性+PD-1抗体解除CAR-T细胞可能遇到的免疫抑制环境，从临床试验来看，是可以提高肿瘤的临床治疗效果的。相信伴随着免疫治疗的发展，越来越多的肿瘤患者将从中受益。
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